Применение ноотропных препаратов в детской паллиативной помощи

Вопрос назначения ноотропов или нейротрофических препаратов — один из наиболее дискуссионных в неврологии, особенно в детской. Поскольку многие дети, нуждающиеся в паллиативной помощи, страдают заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС), такими как детский церебральный паралич (ДЦП) или органические поражения ЦНС, вопрос назначения этой группы препаратов становится крайне актуальным в паллиативной практике.

Давайте попробуем в этом разобраться. Почему к ноотропам такое неоднозначное отношение в мире? Работают ли они, и если да, то какой у них механизм действия? Почему они так популярны в детской неврологии? Стоит ли назначать их детям, нуждающимся в паллиативной помощи?

В России ноотропные препараты составляют более 5% от общего объема аптечных продаж. По разным данным, при диагнозе ишемического инсульта у взрослых частота назначений ноотропов варьирует от 20 до 75% случаев. В педиатрии ноотропы используют при задержках развития. Согласно фармакоэпидемиологическому анализу в РФ в 50,5% ноотропы назначают неврологи, 27,5 % — терапевты, а в остальных случаях — специалисты другого профиля. При этом по результатам анализа амбулаторных карт в России основными показаниями к назначению ноотропов являются:

• энцефалопатии;

• последствия нейроинфекций и черепно‑мозговых травм;

• острые и хронические нарушения мозгового кровообращения;

• астенические синдромы;

• задержка психического развития у детей;

• синдром гиперактивности с дефицитом внимания.

Что такое ноотропы

Ноотропы — это группа лекарственных препаратов, которые, как декларируется, стимулируют высшие психические функции: память, внимание, облегчают процесс обучения, стимулируют интеллектуальную деятельность, повышают устойчивость мозга к повреждающим факторам. Они довольно разрозненны по своей химической природе и механизму действия. Мы не будем приводить здесь классификацию ноотропов по химическому составу, с ней можно ознакомиться тут, но чтобы ответить на наши главные вопросы, перечислим основные рычаги патогенеза, на которые они теоретически должны влиять:

• Обмен медиаторов: ГАМКергическую, холинергическую, моноаминергическую, глутаматергическую, серотонинергическую системы — (процесс передачи сигналов между нервными клетками происходит с помощью специальных веществ — ГАМК, ацетилхолин, дофамин, глутамат, серотонин и др.).

• Стенку сосудов: влияние на микроциркуляторное русло, улучшение реологических (вязкость) свойств крови, усиление мозгового кровотока, что в конечном итоге приводит к изменению потребления нервными клетками кислорода.

• Обменные процессы в нейронах: синтез АТФ, потребление глюкозы нервными клетками, так называемые стимуляторы метаболизма, туда же нейропептиды и их аналоги (энергетический обмен — энергия, за счет которой живет нервная клетка).

• Антиоксидантное и антигипоксантное действие (защита от процессов старения и окислительного стресса).

• Мембраностабилизирующее действие и другие (укрепление клеточной мембраны).

Большинство ныне существующих ноотропов имеют сложный и комплексный механизм действия, который in vitro (в пробирке) и даже in vivo (на лабораторных животных) имеет абсолютное право на существование и в теории звучит очень разумно. Но настораживает один важный факт: ноотропные препараты не имеют показаний к применению, одобренных FDA (Управление по контролю над продуктами и лекарствами США), а это значит, что на данный момент не имеют доказанной эффективности. Именно поэтому их нет в американских или европейских клинических рекомендациях — там серьезные стандарты и требования к регистрации лекарств, в то время как в РФ и в ряде других стран они рекомендованы как «дополнительные средства в рамках комплексной терапии ряда неврологических и психических расстройств».

Ноотропы бесполезны?

Это не совсем так. Не все ноотропы совершенно бесполезны. Есть данные, что циннаризин может помогать при вестибулярной мигрени, пирацетам — при миоклонусе мягкого неба, а препараты из плодов гинкго билоба немного облегчают боли при диабетической полинейропатии. Есть данные, что ингибиторы холинэстеразы (фермент, который разрушает ацетилхолин) немного замедляют прогрессирование деменции при болезни Альцгеймера.

Но если поискать информацию про исследования данной группы препаратов у детей с поражением ЦНС, то в PubMedPubMed — это бесплатная поисковая система по биомедицинским исследованиям и Кокрейновской библиотекеCochrane Library — онлайн-коллекция баз данных, в которой собраны систематические обзоры на научные исследования в области медицины и здравоохранения. не найдется ничего. Большинство материалов, посвященных «эффективности» ноотропов, являются русскоязычными, а исследования, которые эти материалы подтверждают — исключительно маркетинговыми. Туда же относятся и доклады на конференциях, которые поддерживаются производителями препаратов.

Для любого медика, который хорошо учился в медицинском вузе, понятны и очевидны физиологические механизмы, из-за которых «эффективность» многих ноотропов, описанная в маркетинговых исследованиях, крайне сомнительна:

• Проницаемость гематоэнцефалического барьера. В нормепри инсульте, травмах и воспалительных заболеваниях проницаемость ГЭБ на какое-то время меняется. Поэтому в остром и раннем периоде ОНМК есть понятие терапевтического окна, когда некоторые специалисты (opinion based medicine), опираясь на эту логику, дополнительно к тромболизису используют нейрометаболическую терапию с целью минимизации последствий инсульта. Также, есть противоречивые данные, которые не рекомендуют использовать некоторые ноотропы в острый период ишемического инсульта из-за возможного истощения нейронов и синдрома обкрадывания. ГЭБ ( это такой биологический фильтр между кровеносной системой и нервной тканью) это барьер, который избирательно пропускает лишь молекулы с определёнными свойствами: малый размер, липофильность, отсутствие сильного заряда. Многие ноотропные соединения (особенно пептидной природы или полярные молекулы) плохо проникают через ГЭБ. ГАМК, Аминалон, Церебролизин, Семакс, Пантогам, Пикамилон и другие плохо или вообще не проникают через ГЭБ, но при этом периферическое действие, которое обуславливает побочные эффекты, никто не отменял.

• Инактивация препарата в ЖКТ — кишечнике, печени. Многие молекулы ноотропов — это белки, которые должны иметь определенную аллостерическую модификацию для взаимодействия с рецептором-мишенью (Биохимия, 2 курс медицинского вуза). Но при приеме внутрь они попросту подвергаются гидролизу в желудке/кишечнике либо значительно деградируют до более примитивных форм, что отражается на их свойствах. Также зачастую они плохо всасываются в кишечнике из‑за плохой растворимости или же активно выводятся транспортными белками (например, P‑гликопротеином). Это ГАМК, Пикамилон, Фенибут, Кортексин, Церебролизин и другие. Некоторые препараты, после всасывания из ЖКТ, активно метаболизируются в печени до неактивных или менее активных метаболитов ещё до попадания в системный кровоток.

• Слабая специфичность и отсутствие селективности действия. В мозге рецепторы имеют специфичность, подтипы, и огромное многообразие. Молекулы ноотропов не могут воздействовать специфично, поэтому действуют на все подряд, вызывая как непредсказуемые эффекты в ЦНС, так и ряд побочных.

• Самый значимый фактор для педиатрических пациентов паллиативного профиля —полиморфизм генов-рецепторов, транспортеров, коферментов, а также зависимость фармакокинетики и фармакодинамики препаратов от сопутствующей патологии пациента.

Как поступать врачу?

Что это значит для врача, который размышляет над вопросом назначать ли ноотропы детям, нуждающимся в паллиативной помощи?

С огромной долей вероятности, назначая ноотропные препараты ребенку, а особенно ребенку с тяжелым поражением ЦНС (последствия ЧМТ, ДЦП, генетические заболевания, органическое поражения ЦНС), врач может столкнуться с непредсказуемым результатом и последствиями. Исключение составляют случаи, когда назначение препаратов обусловлены данными фармакогенетического исследования, но это пока фантазии на тему, каким будет будущее, а не реальность.

Получается, чтобы адекватно, а «не пальцем в небо» выбрать препарат для ребенка, врач должен иметь уверенные представления обо всех тонкостях нейрохимических процессов и их сдвигах, происходящих в ЦНС у маленького пациента. Учитывая отсутствие адекватных исследований в этой области, умноженное на отсутствие длительных исследований о безопасности, переносимости и отдаленных последствиях использования ноотропов у детей, назначение ноотропов ребенку с поражением ЦНС — это риски. И если иногда в медицине работает принцип «потенциальная польза может превышать потенциальные риски» (как например при использовании препаратов off label или при подборе противосудорожной терапии у пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии), то в случае ноотропов риски всегда довольно высоки, а польза стремится к нулю.

Важно отметить, что если цель паллиативной помощи — улучшение качества жизни пациента с тяжелым заболеванием, то использование лекарственных средств, которые имеют побочные эффекты, но не приносят значимой пользы пациенту — большой этический вопрос.

Побочные эффекты ноотропов

Давайте рассмотрим, какие побочные эффекты и последствия могут наступить от использования ноотропов у детей с заболеваниями ЦНС, нуждающихся в паллиативной помощи.

Не будем забывать, что большой процент пациентов этого профиля — невербальные, и о наличии у них побочных эффектов они нам не скажут, мы узнаем о них только при значительной выраженности. Это могут быть:

• Раздражительность, нервозность, тревога, ажитация.
  Эффект обычно непредсказуемый, и «успокаивающие» ноотропы чаще всего вызывают обратный результат, потому что существуют выраженные индивидуальные различия и особенности нейрохимических процессов даже у пациентов одного возраста и одного диагноза.

• Головокружение, головная боль.

• Нарушение сна (избыточная сонливость или бессонница) — особенно критично для пациентов, у которых уже есть нарушения циркадных ритмов.

• Тошнота, рвота, диарея, боли в животе. Особенно важно для пациентов со сниженной массой тела или кахексией, что может в конечном итоге приводить к отказу от еды и электролитным нарушениям.

• Аллергические реакции и индивидуальная непереносимость — весь спектр от ринита и сыпи до отека Квинке и анафилаксии, особенно при использовании парентеральных форм препаратов с крупнобелковыми молекулами.

• Повышение мышечного тонуса, усиление мышечной ригидности.

• Повышение печеночных ферментов. Особенно критично для пациентов, получающих обильную антиспастическую, противосудорожную, анальгетическую терапию — это может приводить к нарушению фармакокинетики и фармакодинамике жизненноважных препаратов.

• Судорожный синдром. Ноотропы напрямую не влияют на электрическую активность мозга и не вызывают эпилепсию, но, если достигают тканей-мишеней, то влияя на метаболизм и нейромедиаторные системы, могут приводить к сдвигу в возбуждающих/тормозных системах ЦНС и повышению судорожной готовности. Это особенно важно для пациентов с фармакорезистентной генетически детерминированной или же симптоматической эпилепсией, для которых добиться ремиссии или же редких приступов очень тяжелая задача.

• Развитие синдрома лекарственного паркинсонизма (Циннаризин и др).

• Ноотропы могут индуцировать психозы!

В отечественной психиатрии есть опыт использования ноотропов при хронических непсихотических расстройствах с целью «прикрыть» негативную симптоматику некоторых нейролептиков. Но также сообщается, что ноотропы нередко провоцировали развитие психозов у пациентов с психотическими расстройствами. Также, психиатры рекомендуют с большой осторожностью относиться к использованию ноотропов у детей с недиагностированной детской шизофренией по причине экзацербации психозов. Сообщается, что увлечение ноотропами может иметь плачевные последствия для детей с СДВГ.

Мы перечислили только основные побочные эффекты. В реальности их гораздо больше.

Что делать врачу, если его просят назначить ноотропы?

«Подумаешь, не доказали, исследования это очень дорого, а вот сыну моей соседки помогло» – эту фразу приходилось слышать любому врачу, который исповедует принципы доказательной медицины.

Пациенты и их родственники, столкнувшись с тяжелыми обстоятельствами, могут верить в «волшебную таблетку» и цепляться за многие, даже иногда мистические способы решения проблемы — чтобы обрести хоть каплю надежды, контроля и смысла в ситуации, когда многое кажется непредсказуемым и пугающим. Эта психологическая потребность естественна и понятна. Когда ребёнок отстаёт в развитии или тяжело болеет, аргументы про эффективность и безопасность кажутся совершенно не значимыми, по сравнению с мыслью «мы делаем все, что можем». Здесь еще работает социальное давление — родственники, форумы, маркетинговые статьи могут настойчиво рекомендовать малоэффективное и небезопасное средство к применению.

Доказательная медицина не отрицает надежду, она направляет ее в безопасное русло. Самое главное — рассказать родителям пациента о возможных рисках. Обычно, после рассказов о чужом положительном опыте, у пациентов формируется в голове картинка, что если пропить курс препаратов, то ребенок заговорит или обретет навык, которого раньше не было, и слова про эффективность и безопасность кажутся формальными.

Иногда беседа может оказаться продолжительной. Здесь врачу важно избегать фраз типа «это вам точно не поможет».

Цель — помочь пациенту или его семье принять решение, которое максимизирует пользу и минимизирует вред: «если вы хотите попробовать что‑то дополнительное, давайте вместе поищем, какие у нас есть альтернативы».

Часто родители полагают, что ноотропы помогут ребенку заговорить или начать невербально коммуницировать, либо же освоить новые двигательные навыки. Это повод предложить родителям варианты, которые действительно могут быть эффективны — работу со специалистом по альтернативной и дополнительной коммуникации, приложения для альтернативной коммуникации, айтрекер либо же занятия с эрготерапевтом и физическим терапевтом.

---

Перепечатка материала в сети интернет возможна только при наличии активной гиперссылки на оригинал материала на сайте pro-palliativ.ru.

Запрещается перепечатка материалов сайта на ресурсах сети Интернет, предлагающих платные услуги.