Мы живем в век развития генной терапии: ученые изобретают лекарства, которые действуют на уровне генома человека, замещают «поломанные» участки ДНК. Самые известные и самые дорогие в мире препараты такого рода - Спинраза, Золгенсма и Рисдиплам - применяются при спинальной мышечной атрофии (СМА) у детей. Золгенсма даже занесен в Книгу рекордов Гинесса как самое дорогое лекарство в истории.

Совсем недавно появились лекарства, замедляющие прогрессирование другого генетического заболевания - миодистрофии Дюшенна (МДД). Но с Дюшенном все гораздо сложнее... Что это за препараты и в чем сложность - рассказывает Татьяна Андреевна Гремякова, д.м.н. и президент благотворительного фонда «Гордей». 

Лечится ли миодистрофия Дюшенна?

Миодистрофия Дюшенна встречается так же часто, как СМА (спинальная мышечная атрофия), но болеют практически только мальчики. Согласно статистике, один из 3500-5000 мальчиков в мире рождается с мышечной дистрофией Дюшенна.

Причина заболевания - «поломка» в Х-хромосоме, а точнее в гене, который отвечает за синтез белка дистрофина. Мутации этого гена и отсутствие дистрофина приводят к дегенерации мышц и прогрессирующей мышечной слабости. Такие дети живут обычно всего лишь 12-25 лет.

Сравнительно недавно у больных появилась надежда: было предложено патогенетическое лечение. Первый терапевтический препарат, когда-либо одобренный для лечения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, это Аталурен (международное непатентованное наименование). В 2010-х годах, после череды клинических исследований и периода борьбы за регистрацию, препарат был одобрен и применяется сегодня в 50 странах мира. В ноябре 2020 года Аталурен был зарегистрирован в России для лечения миодистрофии Дюшенна у детей старше 2 лет. Его цена очень высока и сопоставима с ценой на лекарственные препараты при СМА. 

Аналогия с препаратами против СМА, на этом заканчивается. Если Золгенсма, Спинраза, Рисдиплам - в идеальном варианте, при применении по схеме и как можно раньше, в младенческом возрасте, - позволяют любому ребенку с заболеванием развиваться с минимально возможными отклонениями, то Аталурен даже в идеальной ситуации сможет помочь лишь 13% детей с МДД (тем, чья болезнь вызвана нонсенс-мутацией), и принимать его нужно будет постоянно.

Терапия СМА и Дюшенна: в чем разница?

При всей катастрофичности СМА молекулярная и клеточная основа этого заболевания проще и понятнее, чем у миодистрофии Дюшенна.

• Ген дистрофина в 1500 раз больше, чем «ген СМА»

Причина СМА - мутация в гене SMN1, отвечающем за работу моторных нейронов. Их относительно немного, они не делятся и  все локализованы в пределах головного и спинного мозга. Ген, отвечающий за развитие СМА, небольшого размера – 1,5 кБ, легко помещается целиком в вирус, который доставляет его в поврежденную клетку, в 95% случаев это одна и та же мутация – делеция экзона 7.

Лекарство можно ввести в спинной мозг, оно не размывается по всему организму, не метаболизируется печенью и не выводится почками. Создается его локальная высокая концентрация. Одной инъекции хватает на несколько месяцев. А если это генотерапия, то полноценный замещающий генетический материал, однажды попав в больную нервную клетку, вылечивает ее, остается там надолго, если не на всю жизнь. 

В случае миодистрофии Дюшенна все сложнее: ген дистрофина — один из самых больших. Он больше гена СМА почти в полторы тысячи раз, и в нем тысячи разных мутаций (делеции, дупликации, нонсенс и т.д.) в разных местах.

Ген не помещается целиком в вирус, поэтому используют только кусочки гена — мини- и микродистрофин, которые могут ограниченно восстановить функциональность мышечных клеток, перевести «Дюшенн в Беккер» — более легкую форму миодистрофии, при которой человек может прожить до 60 лет, сохранять дееспособность, работать.

• Нужно доставить лекарства в мышечные клетки, а они постоянно делятся

Мышечные клетки составляют 40% от всех клеток тела, они активно работают и постоянно заменяются. Доставить лекарство в мышечные клетки – трудная задача: оно должно с кровью попасть во все клетки, а раз с кровью, то с лекарством борется печень, и оно выводится через почки. Итог – низкая концентрация и ограниченное время действия.

• У 30% детей имеется предсуществующий иммунитет к вирусу, доставляющему в организм «лекарство» (кусочек гена)

Генотерапия мини- и микродистрофином – подводные камни на каждом этапе. У ребенка может быть имеющийся иммунитет к вирусу-переносчику гена, таких детей примерно 30%. Компании сейчас работают над тем, как убрать антитела к вирусу из крови. И пока пациентам доступна только одна попытка генотерапии в жизни, потому что после инфузии уже точно будет выраженный противовирусный иммунитет.

• Такая терапия пока подойдет только детям до 8 лет

Вирусов должно быть столько, чтобы хватило на все мышечные клетки во всем организме. Вирусы не будут делиться внутри клетки - сколько их в клетку проникло, столько и будет генов для синтеза укороченного дистрофина в клетке. Чем больше ребенок, тем больше доза требуется. А если он еще мал, то мышечные клетки будут делиться, в результате будет образовываться много клеток без гена дистрофина. На сегодняшний день определено достаточно узкое терапевтическое окно для даной генотерапии, поэтому и возраст, в котором ребенка рекомендуется лечить с помощью такой терапии, пока - 4-8 лет. Но это те результаты, которые есть на сегодняшний день. Начинаются новые исследования, где возрастной диапазон уже шире - от 2 до 14 лет.

• Огромная вирусная нагрузка на организм: нужны высокие дозы стероидов

И еще, десять тысяч миллиардов вирусных частиц на килограмм веса тела ребенка - запредельное количество вирусов, мы не встречаемся в жизни с таким дозами, они токсичны, от такой дозы можно умереть. Поэтому нужны высокие дозы стероидных гормонов перед, во время и после инфузии, чтобы снизить иммунный и воспалительный ответы организма на вирусное вторжение.

Но результат стоит того, тем более с осложнениями врачи научились бороться. И, конечно, будут другие технологии, лучше и безопаснее, которые смогут преодолеть существующие проблемы. 

Больные МДД как снежинки: все разные

Сделать лекарство для МДД сложно, один препарат не вылечит всех, как при СМА.

Больные МДД как снежинки: все разные, нет одинаковых, уже описано около десяти тысяч мутаций гена. Имеет значение и вся генетика ребенка. Поэтому болезнь проявляется по-разному, даже в одной семье у двух братьев с одной мутацией. 

В мире уже есть несколько одобренных патогенетических лекарств, а препарат для коррекции нонсенс-мутаций, о котором мы говорили, - Аталурен - в ноябре 2020 года зарегистрирован в России. Несколько препаратов сейчас находятся в третьей стадии клинических исследований. Одна из самых обнадеживающих перспектив — доставка в мышечную клетку исправленной укороченной копии гена дистрофина с помощью AAV вирусов: именно они могут перенести нужный фрагмент ДНК. Пандемия COVID задержала этот процесс, так как были запрещены передвижения между городами и странами.  

Препарат	Одобрено международными регуляторами	Ожидаемая дата регистрации в РФ	Возраст начала терапии
Аталурен	EMA 2012	24.11.2020	2 года
Экзондис 51	FDA 2016	2021-22	С момента постановки диагноза
Вайондис, Вилтепсо  53	FDA 2020, Япония	2021-22	4(NS) 0 (S)
Амондис	FDA 2021	2022	С момента постановки диагноза
Мини/микродистрофин AAV вектор (4)		2021-22	2 года
Гивиностат		2021-22
Ваморолон		2021-22	2 года
Тамоксифен	Off-label	2022
ГКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)	Off-label	2022

Мы живем во время орфанной революции, когда многие редкие генетические неизлечимые заболевания получают патогенетической лечение, и больные обретают возможность жить долгой полноценной жизнью. Новые лекарства могут превратить фатальную болезнь в хроническую, хоть и тяжелую, как, например, диабет.

Как получить лекарства?

Если у вашего ребенка выявили миодистрофию Дюшенна, и вы хотите получить терапию для него, нужно прежде всего иметь подтвержденный генетический диагноз с определением мутации, которая вызвала заболевание. Примерно в 1% случаев не удается выяснить тип мутации. В таком случае делают биопсию мышцы и определяют количество синтезируемого мышцами дистрофина.

В 2021 году в России создан фонд «Круг Добра», его цель - обеспечить лекарственными препаратами детей с орфанными заболеваниями. Можно обратиться туда и получить препараты бесплатно. 

Другой путь - бесплатно получать лекарства по жизненным показаниям через региональные бюджеты здравоохранения. Аталурен включен в этот перечень. Но это потребует усилий и юридической поддержки. Парадоксально, но в последнее время региональные минздравы могут отказывать родителям, поскольку появился фонд «Круг Добра». Это не согласуется с законом, поэтому стоит добиваться.

Как участвовать в клинических исследованиях?

Сейчас активно проводятся клинические исследования нескольких лекарственных препаратов. О том, какие из них исследуются в России, можно узнать на сайте Минздрава РФ. Заполнив форму, введя название препарата (Аталурен), можно узнать, в каком учреждении проводится исследование. Родителям необходимо самостоятельно связаться с учреждением, чтобы попробовать попасть в число участников.

Если вы владеете английским языком, можно поискать клинические исследования в вашем регионе через американский сайт https://www.clinicaltrials.gov/. Там содержится более подробная информация: критерии отбора участников, методы исследования, критерии оценки результата, даты проведения. Так, по запросу «Миодистрофии Дюшенна и Беккера» (Duchenne and Becker Muscular Dystrophy) в России сайт предлагает 3 действующих исследования: в Екатеринбурге на базе Детской городской клинической больницы № 9, в Москве на базе РНИМУ им.Н.И.Пирогова и исследование сразу в трех городах - Санкт-Петербурге, Москве и Томске.

Информацию о новых препаратах и клинических исследований в области миодистрофии Дюшенна можно найти и в пациентских сообществах, например, ProДюшенн.

Материал подготовлен с использованиюем гранта Президента Российской Федерации, предоставленного Фондом президентских грантов.

Использовано стоковое изображение от Depositphotos.